本发明提供具有下列结构的化合物,其中n是1-10;X是C-R
1.一种具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中xa0n是3-10;xa0X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基;xa0Z是ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="278"/>R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;xa0R₅是OH或SH;xa0R₆是H,OH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,xa0R₁₂是H,OH,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,且xa0R₁₃和R₁₄每个独立地是H,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,或xa0所述化合物的盐。xa0
2.一种具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中xa0n是1-9;xa0X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲xa0氧基;xa0R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;xa0R₅是OH或SH;且xa0R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,或xa0所述化合物的盐。xa0
3.权利要求2的化合物,所述化合物具有下列结构:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中xa0n是1-8;xa0X是CH或N;xa0R₁是H或OH;xa0R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;xa0R₅是OH或SH;且xa0R₆是H,OH,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,或xa0所述化合物的盐。xa0
4.权利要求2的化合物,所述化合物具有下列结构:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中xa0n是1-9;xa0X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基;xa0R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;xa0R₅是OH或SH;且xa0R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,三氟甲基,或甲氧基,或xa0所述化合物的盐。xa0
5.权利要求4的化合物,所述化合物具有下列结构:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中xa0n是1-8;xa0X是CH或N;xa0R₁是H或OH;xa0R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;xa0R₅是OH或SH;且xa0R₆是H,OH,SH,F,Cl,三氟甲基,或甲氧基,或xa0所述化合物的盐。xa0
6.权利要求1的化合物,所述化合物具有下列结构xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中xa0n是3-8;xa0X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基;xa0R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;xa0R₅是OH或SH;xa0R₆是H,OH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,xa0R₁₂是H,OH,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,且xa0R₁₃和R₁₄每个独立地是H,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,或xa0所述化合物的盐。xa0
7.权利要求6的化合物,所述化合物具有下列结构:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中xa0n是3-8;xa0X是CH或N;xa0R₁是H或SH;xa0R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;xa0R₅是OH或SH;且xa0R₆是H,OH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,或xa0所述化合物的盐。xa0
8.权利要求3、5或7所述的化合物,其中R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,和n是4。xa0
9.权利要求3或5所述的化合物,其中R₁是OH,R₂是H,X是CH,R₅是OH,R₆是H,且n是6。xa0
10.权利要求7所述的化合物,其中R₁是SH,R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是6。xa0
11.权利要求3、5或7所述的化合物,其中R₁和R₂是H,X是N,R₅是SH,R₆是H,且n是4。xa0
12.权利要求3、5或7所述的化合物,其中R₁是H,R₂是NR₃R₄,其中R₃和R₄每个是C₁烷基,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是4。xa0
13.权利要求3、5或7所述的化合物,其中R₁和R₂是H,X是N,R₅是SH,R₆是Cl,且n是4。xa0
14.权利要求3所述的化合物,其中R₁和R₂是H,X是N,R₅是SH,R₆是H,且n是5。xa0
15.权利要求3、5或7所述的化合物,其中R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是Cl,且n是4。xa0
16.权利要求3、5或7所述的化合物,其中R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是甲氧基,且n是4。xa0
17.权利要求3、5或7所述的化合物,其中R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是5。xa0
18.权利要求3、5或7所述的化合物,其中R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是6。xa0
19.权利要求3、5或7所述的化合物,其中R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是9。xa0
20.权利要求1,2,3,4,或5的化合物,所述化合物具有下列结构:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="365"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>所述化合物的盐。xa0
21.权利要求1,6,或7的化合物,所述化合物具有下列结构:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中R₈=H,或xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>所述化合物的盐。xa0
22.权利要求20的化合物,所述化合物具有下列结构:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>所述化合物的盐。xa0
23.一种药物组合物,其包含:权利要求1-22中任一项所述的化合物或其盐,和药用载体。xa0
24.权利要求23的药物组合物在制备用于减小过量表达核受体共阻遏蛋白(N-CoR)的肿瘤的尺寸的药物中的用途。xa0
25.权利要求24的用途,其中所述过量表达核受体共阻遏蛋白(N-CoR)的肿瘤是脑肿瘤。xa0
26.权利要求1-22中任一项的化合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的活性的药物中的用途。xa0
27.权利要求26的用途,其中所述HDAC是组蛋白脱乙酰酶3(HDAC3)。xa0
28.权利要求26的用途,其中所述HDAC是组蛋白脱乙酰酶4(HDAC4)。xa0
29.权利要求1-22任一项的化合物在制备用于抑制HIV复制的药物中的用途。xa0
30.权利要求1-22任一项的化合物在制备用于抑制心脏肥大的药物中的用途。xa0
31.权利要求23的药物组合物在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途:乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺的腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰腺癌、前列腺癌、早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病或急性淋巴细胞白血病。xa0
32.权利要求1-22任一项的化合物在制备用于抑制真菌生长的药物中的用途。xa0
33.一种制备具有下列结构的化合物的方法:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中xa0n是3-10;xa0X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基;xa0Z是ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="296"/>R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;xa0R₅是OH或SH;xa0R₆是H,OH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基;xa0R₁₂是H,OH,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,且xa0R₁₃和R₁₄每个独立地是H,SH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基,xa0所述方法包括:xa0a)使具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="397"/>其中R₁₆是ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="190"/>或NH₂,xa0与具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="341"/>其中R₈是ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="194"/>或NH₂,R₉是H或ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="258"/>和xa0与具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="630"/>其中R₁₀是H或Me,xa0m是1,且xa0当m是1时,α不存在,Y是OH或SH,xa0接触,从而形成具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中Z是ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="270"/>
34.一种用于制备具有下列结构的化合物的方法:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中xa0n是1-9;xa0X是CH或N;xa0R₁是H;xa0R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;xa0R₅是OH或SH;且xa0R₆是H,OH,F,Cl,NO₂,三氟甲基,或甲氧基;xa0所述方法包括:xa0a)使具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="393"/>与具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="555"/>在一种或多种适当的第一酰胺键-形成试剂、适当的第一碱和适当的第一溶剂存在下接触,从而形成具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>b)使步骤a)的产物暴露于适当的去保护条件,从而形成具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="671"/>其中所述产物作为游离碱或盐获得;xa0c)使步骤b)的产物与具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="506"/>在一种或多种适当的第二酰胺键-形成试剂、适当的第二碱和适当的第二溶剂存在下接触,从而形成具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中m是1或2,且xa0当m是1时,α不存在,Y是OH或SH;或xa0当m是2时,α存在,且Y是S,并且当m是2时,进一步使步骤c)的产物与锌在盐酸存在下反应,以获得具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>
35.权利要求33的方法,其用于制备具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中xa0n是3-8;xa0R₁和R₅都是SH;xa0所述方法包括:xa0a)使具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="297"/>与至少2当量的具有下列结构的化合物接触:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="350"/>从而形成具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>
36.权利要求34的方法,其用于制备具有下列结构的化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>所述方法包括:xa0a)将3-氨基吡啶,6-叔丁氧基羰基氨基-己酸在二氯甲烷中合并;xa0b)将HOBt,EDC·HCl和DIPEA加入到步骤a)的混合物中;和xa0c)在室温搅拌步骤b)的混合物达3小时以产生下列化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>d)使步骤c)的化合物在去保护条件下反应,从而产生下列化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="651"/>e)合并2,2’-二硫代二苯甲酸,HOBt,EDC·HCl和DMF;xa0f)将步骤d)的化合物加入步骤e)的混合物和DIPEA中并在室温搅拌过夜;xa0g)将步骤f)的产物倾入水中并用乙酸乙酯提取;xa0h)用盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,并浓缩;xa0i)用柱色谱法纯化粗制残余物从而产生下列化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>j)将步骤i)的化合物溶解在冰冷的甲醇和二氯甲烷中并加入浓缩的HCl和锌粉;xa0k)搅拌步骤j)的混合物达4小时,并用水和二氯甲烷稀释所述混合物;xa0l)分离水层并加入饱和的碳酸氢钠水溶液,并接着冷却;xa0m)通过过滤收集所述固体,随后干燥过夜;xa0n)使用热甲醇和二氯甲烷的混合物提取干燥的固体;xa0o)通过玻璃滤纸过滤热溶液;和xa0p)将滤液蒸发到干燥并用乙酸乙酯研制以产生下列化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>本申请要求提交于2008年2月6日的美国临时申请号61/063,965;提交于2007年12月21日的61/008,673;和提交于2007年10月1日的60/997,338的权益,其全部内容结合于本文作为参考。贯穿本申请,参考某些出版物。可以在紧接权利要求前发现对这些出版物的完整引用。将这些出版物的公开内容全部结合在本文作为参考从而更充分地描述本发明所涉及的现有技术。发明背景已知组蛋白脱乙酰酶(在本文也称为HDACs)在调节基因表达的转录机制中具有关键作用,诱导组蛋白高度乙酰化,并且实现基因表达。因此,抑制HDAC蛋白是用于这样的疾病的治疗剂或预防剂的目标,所述疾病由异常基因表达导致,如炎性疾病、糖尿病、糖尿病性并发症、纯合地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自体免疫性疾病、原虫性感染、肿瘤等。组蛋白的乙酰化和脱乙酰化作用通过组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)来进行。组蛋白的乙酰化状态是重要的基因转录的决定因素。脱乙酰作用通常与基因的减少的转录相关,而由HDAC抑制剂的作用诱导的组蛋白的增加的乙酰化作用导致更多的基因转录。因此,HDAC抑制剂影响细胞中的多个过程,其可能取决于细胞关于其复制和分化能力的动态状态。关于组蛋白脱乙酰酶抑制剂的研究显示:这些酶在细胞增殖和分化中具有重要作用。抑制剂曲古抑菌素A(TSA)(Yoshida等.(1990)“Structuralspecificityxa0forxa0biologicalxa0activityxa0ofxa0Trichostatinxa0A,axa0specificxa0inhibitorxa0ofmammalianxa0cellxa0cyclingxa0withxa0potentxa0differentiation-inducingxa0activityxa0inxa0Friendleukemiaxa0cells”(曲谷抑菌素A的生物学活性的结构特异性,曲谷抑菌素A是哺乳动物细胞随弗罗德白血病细胞的潜在分化诱导活性周期性变化的特异性抑制剂)J.Antibiot.43(9):1101-6),导致细胞周期在G1和G2期停滞(Yoshida和Beppu,(1988)“Reversiblexa0arrestxa0ofxa0proliferationxa0ofxa0ratxa03Y1fibroblastsxa0inxa0bothxa0thexa0G1xa0andxa0G2xa0phasesxa0byxa0Trichostatinxa0A”(曲谷抑菌素A对大鼠3Y1成纤维细胞在G1和G2期增殖的可逆性停滞)Expxa0Cellxa0Res.177(1):122-31),逆转不同的细胞系的转化的表型,并且诱导弗罗德白血病细胞及其它的分化。已经报道TSA和N-辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidexa0hydroxamicxa0acid,SAHA)可以抑制细胞生长,诱导末端分化,并且防止小鼠中肿瘤的形成(Finnin等,(1999)“Structuresxa0ofxa0axa0histonedeacetylasexa0homologuexa0boundxa0toxa0thexa0TSAxa0andxa0SAHAxa0inhibitors”(与TSA和SAHA抑制剂结合的组蛋白脱乙酰酶类似物的结构)Nature(自然)401,188-193)。TSA导致的细胞周期停滞与凝溶胶蛋白的增加的表达相关(Hoshikawa等,(1994)”Trichostatinxa0Axa0inducesxa0morphologicalxa0changesxa0andgelsolinxa0expressionxa0byxa0inhibitingxa0histonexa0deacetylasexa0inxa0humanxa0carcinomaxa0celllines”(曲谷抑菌素A通过抑制人癌细胞系中的组蛋白脱乙酰酶诱导形态变化和凝溶胶蛋白的表达)Expxa0Cellxa0Res.214(1):189-97),凝溶胶蛋白是一种在恶性乳腺癌中被下调的肌动蛋白调节蛋白(Mielnicki等,(1999)“Epigeneticxa0Regulationxa0ofxa0Gelsolinxa0expressionxa0inxa0Humanxa0Breastxa0CancerCells”(人乳腺癌细胞中的凝溶胶蛋白表达的后生调节)Experimentalxa0CellResearch(实验细胞研究),249(1)pp.161-176)。关于许多脱乙酰酶抑制剂也观察到了类似的关于细胞周期和分化的作用(Kim等,(1999)“SelectiveInductionxa0ofxa0Cyclin-Dependentxa0Kinasexa0inhibitorsxa0andxa0Theirxa0Rolesxa0inxa0CellCyclexa0Arrestxa0Causedxa0byxa0Trichostatinxa0A,anxa0Inhibitorxa0ofxa0Histonexa0Deacetylase(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的选择性诱导和它们在由曲谷抑菌素A,一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂导致的细胞周期停滞中的作用)”Ann.N.Y.Acad.Sci.886:200-203)。还报道曲谷抑菌素A可以用于治疗纤维变性,例如肝纤维变性和肝硬化。见例如Geerts等,(1998)“Hepaticxa0Stellatexa0Cellsxa0andxa0Liverxa0RetinoidContentxa0inxa0Alcoholicxa0Liverxa0Diseasexa0inxa0Humans(肝星形细胞和肝类维生素A在人的酒精性肝病中的含量)”Clinicalxa0andxa0Experimentalxa0Research(临床和实验研究)22(2),494-500。最近已经报道某些诱导分化的化合物抑制组蛋白脱乙酰酶。已经报道一些实验抗肿瘤化合物,如曲谷抑菌素A(TSA),trapoxin,N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA),和丁酸苯酯至少部分通过抑制组蛋白脱乙酰酶而发挥作用(见,例如,Yoshida等.(1990)“Structuralxa0specificityxa0forxa0biologicalactivityxa0ofxa0trichostatinxa0A,axa0specificxa0inhibitorxa0ofxa0mammalianxa0cellxa0cyclexa0withpotentxa0differentiation-inducingxa0activityxa0inxa0Friendxa0leukemiaxa0cells(曲古抑菌素A,一种在弗罗德白血病细胞中具有潜在分化诱导活性的哺乳动物细胞周期的特异性抑制剂的生物学活性的结构特异性)”J.Antibiot.43(9):1101-6;Richon等,(1998)“Axa0classxa0ofxa0hybridxa0polarxa0inducersxa0ofxa0transformedxa0celldifferentiationxa0inhibitsxa0histonexa0deacetylases(转化的细胞分化的一类杂合极化诱导物抑制组蛋白脱乙酰酶)”PNASxa095(6)3003-3007;和Kijima等,(1993)“Trapoxin,anxa0antitumorxa0cyclicxa0tetrapeptide,isxa0anxa0irreversiblexa0inhibitorofxa0mammalianxa0histonexa0deacetylase(Trapoxin,一种抗肿瘤环状四肽,是哺乳动物组蛋白脱乙酰酶的不可逆的抑制剂)”J.Biol.Chem.(生物化学杂志),268(30)22429-22435)。另外,已经报道二烯丙基硫化物和相关分子(见,例如Lea等,(1999)“Increasedxa0acetylationxa0ofxa0histonesxa0inducedxa0byxa0diallyldisulfidexa0andxa0structurallyxa0relatedxa0molecules(由二烯丙基硫化物和结构相关分子诱导的组蛋白的增加的乙酰化)”Intxa0Jxa0Oncol.15(2):347-52),oxamflatin(见,例如Kim等,(1999)“Selectivexa0Inductionxa0ofxa0Cyclin-Dependentxa0KinaseInhibitorsxa0andxa0Theirxa0Rolesxa0inxa0Cellxa0Cyclexa0Arrestxa0Causedxa0byxa0Trichostatinxa0A,anInhibitorxa0ofxa0Histonexa0Deacetylase(细胞周期蛋白依赖性的激酶抑制剂的选择性诱导和它们在由曲古抑菌素A,一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂导致的细胞周期停滞中的作用)”Ann.N.Y.Acad.Sci.886:200-203),MS-27xa0275,一种合成的苯甲酰胺衍生物(见,例如Saito等,(1999)“Axa0syntheticxa0inhibitorxa0ofhistonexa0deacetylase,MS-27-275,withxa0markedxa0inxa0vivoxa0antitumorxa0activityagainstxa0humanxa0tumors(一种组蛋白脱乙酰酶的合成抑制剂,MS-27-275,其具有显著的针对人肿瘤的体内抗肿瘤活性)”PNASxa096(8)4592-4597;Suzuki等,(1999)“Synthesisxa0andxa0Histonexa0Deacetylasexa0Inhibitoryxa0Activityxa0ofNewxa0Benzamidexa0Derivatives(新的苯甲酰胺衍生物的合成和组蛋白脱乙烯酶抑制活性)”J.Med.Chem.,42(15),3001-3003;注意MS-27xa0275后来重新命名为MS-275);丁酸酯衍生物(见,例如Lea和Tulsyan,(1995)“Discordantxa0effectsxa0ofxa0butyratexa0analoguesxa0onxa0erythroleukemiaxa0cellxa0proliferation,differentiationxa0andxa0histonexa0deacetylase(丁酸酯类似物对红白血病细胞增殖、分化和组蛋白脱乙酰酶的不一致的作用)”Anticancerxa0Res.(抗癌研究)15(3):879-83),FR901228(见,例如Nokajima等,1998),depudecin(见,例如Kwon等,(1998)“Depudecinxa0inducesxa0morphologicalxa0reversionxa0oftransformedxa0fibroblastsxa0viaxa0thexa0inhibitionxa0ofxa0histonexa0deacetylase(Depudecin通过抑制组蛋白脱乙酰酶诱导转化的成纤维细胞的形态逆转)”PNASxa095(7)3356-3361),和间羧基肉桂酸二羟酰胺(见,例如Richon等,1998)抑制组蛋白脱乙酰酶。在体外,这些化合物中的一些被报道通过导致细胞周期停滞在G1和G2期而抑制成纤维细胞的生长,并且可以导致末端分化以及多种转化的细胞系的转化潜力的丧失(见,例如Richon等,1996;Kim等,1999;Yoshida等,1995;Yoshida&Beppu,1988(在前提供完整引用))。报道了在体内,丁酸苯酯与视黄酸结合有效治疗急性早幼粒细胞白血病(见,例如Warrell等,(1998)“Therapeuticxa0Targetingxa0ofxa0Transcriptionxa0inAcutexa0Promyelocyticxa0Leukemiaxa0byxa0Usexa0ofxa0anxa0Inhibitorxa0ofxa0Histonexa0Deacetylase(通过使用组蛋白脱乙酰酶的抑制剂在急性早幼粒细胞白血病中的转录的治疗靶向)”Journalxa0ofxa0thexa0Nationalxa0Cancerxa0Institute(国家癌症研究所杂志),卷90,No.21,1621-1625)。报道了SAHA有效预防大鼠中乳腺肿瘤的形成,和小鼠的肺肿瘤形成(见,例如Desai等,1999)。在控制细胞增殖和分化上的明显涉及HDACs提示异常的HDAC活性可能在癌症中具有作用。显示脱乙酰酶有助于癌症发展的最直接的证据来自不同的急性早幼粒细胞白血病(APL)的分析。在大部分APL患者中,染色体15和17的易位(t(15;17))导致包含与大部分RARα(视磺酸受体)连接的PML基因产物的N端部分的融合蛋白的表达。在一些情形中,不同的易位(t(11;17))导致锌指蛋白PLZF和RARα之间的融合。在缺乏配体时,野生型RARα通过将HDAC阻抑复合物束缚到启动子DNA来抑制靶基因。在正常的造血作用中,视黄酸(RA)结合RARα并取代阻抑复合物,使涉及骨髓分化的基因表达。在APL患者中存在的RARα融合蛋白不再对RA的生理水平有反应,并且它们干扰促进骨髓分化的RA-可诱导基因的表达。这导致早幼粒细胞的克隆扩增和白血病的发展。体外实验已经显示TSA能够恢复对融合RARα蛋白的RA-反应性并容许骨髓分化。这些结果确定了HDACs和肿瘤生成之间的关联并且提示HDACs是APL患者中的药物干预的潜在靶标(见例如,Kitamura等,(2000)“Histonexa0deacetylaseinhibitorxa0butxa0notxa0arsenicxa0trioxidexa0differentiatesxa0acutexa0promyelocyticxa0leukaemiacellsxa0withxa0t(11;17)inxa0combinationxa0withxa0all-transxa0retinoicxa0acid(组蛋白脱乙酰酶抑制剂,而非三氧化二砷与全反式视黄酸组合分化具有t(11;17)的急性早幼粒细胞白血病细胞)”Brit.J.Hemat.108(4)696-702,;David等,(1998)“Histonexa0deacetylasexa0associatedxa0withxa0mSin3Axa0mediatesxa0repressionxa0byxa0thexa0acutepromyelocyticxa0leukemia-associatedxa0PLZFxa0protein(与mSin3A相关的组蛋白脱乙酰酶介导由急性早幼粒细胞白血病相关的PLZF蛋白导致的阻抑)”oncogene(癌基因)(1998)16,2549-2556;Lin等,(1998)“Rolexa0ofxa0thehistonexa0deacetylasexa0complexxa0inxa0acutexa0promyelocyticxa0leukaemia(组蛋白脱乙酰酶复合物在急性早幼粒细胞白血病中的作用)”Nature(自然)391(6669):811-4)。此外,不同来源的证据提示HDACs可能在其它类型的癌症中也是重要的治疗靶标。来自许多不同癌症的细胞系(前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、神经元癌、肝癌)被HDAC抑制剂诱导分化(Yoshida和Horinouchi,(1999)“Trichostatinxa0andxa0Leptomycin:Inhibitionxa0ofxa0Histonexa0deacetylationxa0andSignal-Dependentxa0Nuclearxa0Export(曲古抑菌素和来普霉素A:抑制组蛋白脱乙酰化作用和信号依赖性的核运出)”Annalsxa0ofxa0thexa0Newxa0Yorkxa0Academyxa0ofSciences(纽约科学学术年报)886:23-35)。已经在癌症动物模型中研究了许多HDAC抑制剂。它们减少肿瘤生长并且延长带有不同类型的移植肿瘤的小鼠的生命,所述肿瘤包括黑素瘤、白血病、结肠癌、肺癌和胃癌等。(Ueda等,(1994)“Serumxa0levelsxa0ofxa0cytokinesxa0inxa0patientsxa0withxa0colorectalxa0cancer:Possiblexa0involvementxa0ofxa0interleukin-6xa0andxa0interleukin-8xa0inxa0hematogenousmetastasis(患有结肠直肠癌的患者中的细胞因子血清水平:白细胞介素-6和白细胞介素-8在造血转移中的可能的参与)”29(4);Kim等,1999)。已经发现一些已知HDAC抑制剂在急性和慢性神经变性损伤和疾病的不同细胞和动物模型中是有保护性的,所述损伤和疾病如缺血性卒中,多发性硬化,和多聚谷氨酰胺病(polyglutamine-expansionxa0diseases),如亨延顿舞蹈病(Huntington’sxa0disease)和脊髓延髓肌肉萎缩症(spinalxa0andxa0bulbarmuscularxa0atrophy)(SBMA)(Kozikowski等,J.Med.Chem.(医学化学杂志)(2007),50,3054-3061)。此外,最近的发现提示HDAC抑制剂可以改善突触可塑性、认知中的缺陷,以及广泛范围的神经学和精神病学疾病中的应力相关的行为,所述疾病包括亨延顿舞蹈病、帕金森病、焦虑与情感障碍(anxietyxa0andxa0moodxa0disorders)、鲁-泰综合征(Rubinstein-Taybixa0syndrome),和雷特综合征(Rettxa0syndrome)(Abel,T和Zukin,R.S.,Currentxa0Opinionxa0inPharmacology(2008)8:57-64)。Beglopoulos和Shen(Beglopoulos,V.和Shen,J.,TRENDSxa0inxa0Pharmacologicalxa0Sciences(药物科学中的趋势)(2006)27:33-40)发现磷酸二酯酶4和组蛋白脱乙酰酶的抑制剂降低AD的动物模型中的记忆缺陷和神经变性,其影响cAMP反应元件(CRE)基因。最近,Fischer等(Fischer,A.等,Nature(自然)(2007)447:178-182)报道了可以在小鼠模型中通过环境强化和用组蛋白脱乙酰酶抑制剂处理重新建立在明显的神经元损失和脑萎缩后的改善的学习行为和长期记忆(见Sweat,J.D.等的综述和评论,Nature(自然)(2007)447:151-152;Mangan,K.P.和Levenson,J.M.,Cell(细胞)(2007)129:851-853;Albert,M.S.,Newxa0Engl.JMed.(2007)357(5):502-503;和Abel,T和Zukin,R.S.,Currentxa0Opinionxa0inPharmacology(2008)8:57-64)。似乎存在涉及过度组蛋白脱乙酰酶活性的神经变性疾病的未充分了解的成分,或某些组蛋白减少的乙酰化作用的至少一种状况,其通过增加的乙酰化作用纠正,由此导致改善的学习和记忆。在该方面中,用本文所述的化合物抑制某些组蛋白脱乙酰酶可以潜在地证明在治疗神经变性疾病如AD中是有利的。估计目前神经变性疾病在世界范围内影响2千万的个体。例如,对于患有AD的患者的医疗护理的费用在2005年是910亿美元并且预期到2010年将增加到1600亿美元(Burke,R.E.,Pharmacologyxa0andTherapeutics(药理学和治疗剂)(2007)114:262-277)。尽管在这些疾病的病因学和药物治疗上进行了大量研究,没有一种治疗已知能够延缓它们的发展(Schapira,A.H.V.和Olanow,C.W.,JAMA(2004)291:358-364;Burke,R.E.,Pharmacologyxa0andxa0Therapeutics(药理学和治疗剂)(2007)114:262-277)。阿尔茨海默病(AD)和其它神经变性疾病被称为tau蛋白病(tauopathies),因为它们的特征是tau蛋白在神经元中的聚集物的积累。Tau蛋白促进微管结构在神经元中的组装和稳定。神经变性疾病如AD经常由受损的学习和记忆表征。负责这些最棘手症状的机制与神经元细胞的死亡相关联。在分子水平上,记忆形成和巩固的变化基础已经与组蛋白脱乙酰酶染色质结构的活性相联系(Korzus,E.等,Neuron(神经元)(2004)42:961-972;Levenson,J.M.等,Thexa0Journalxa0ofxa0Biologicalxa0Chemistry(生物化学杂志)(2004)279:40545-40559)。组蛋白脱乙酰酶也在炎性疾病中发挥显著作用(Hildemann等,ApplMicrobiolxa0Biotechnol(应用微生物生物技术)(2007),75(3),487-497;Riester等,Applxa0Microbiolxa0Biotechnol(应用微生物生物技术)(2007),75(3),499-514;Adcock,IM.Brxa0Jxa0Pharmacol(2007),150(7),829-831;Huangxa0L,JCellxa0Physiol(细胞生理学杂志)(2006),209(3),611-616)。不同的细胞功能包括炎性基因表达的调控,DNA修复和细胞增殖被组蛋白和非组蛋白蛋白质的乙酰化状态的变化所调控。近来,体外和体内数据表明HDAC抑制剂可能是抗炎性的,这是因为它们通过非组蛋白蛋白质的乙酰化作用而对细胞死亡发生的作用。尽管对于这些试剂的长期安全性有担心,但它们可以证明是有用的,特别是在目前抗炎性疗法未达最佳标准的情况下(Adcock,IM.Brxa0Jxa0Pharmacol(2007),150(7),829-831)。基于由Song等(2002)提出的假说和数据,组蛋白脱乙酰酶抑制剂还被提出作为潜在的抗HIV药剂,其靶向逆转录病毒锌指结构域中的Zn官能团。“Synthesisxa0andxa0Biologicalxa0Propertiesxa0ofxa0Aminoxa0Acidxa0AmideLigand-basedxa0Pyridinioalkanoylxa0Thioestersxa0asxa0Anti-HIVxa0agents(基于氨基酸酰胺配体的吡啶链烷基硫羟酸酯作为抗HIV药剂的合成和生物学性质)”Bioorganic&Medicinalxa0Chemistryxa010,1263-1273.基于由下列参考文献所提出的数据,组蛋白脱乙酰酶抑制剂还被提出作为心脏肥大(cardiacxa0hypertrophy)的潜在抑制剂:WOxa02007021682,WO2006129105,WOxa02007014029,WOxa02006023603,美国专利申请公开号2007-0004771,美国专利申请公开号2007-0135433,美国专利申请公开号2006-0235231,EPxa01663310,美国专利申请公开号2007-0135365,EP1694688,EPxa01715870,EPxa01691891,JPxa02007511528,EPxa01699436,和JP2007514665。HDAC抑制剂的主要结构基团包括异羟肟酸组分,由它们结合锌的能力假定其对于这些分子的抑制活性是关键的。评估了作为新HDAC抑制剂的组分的几种其它类型的锌结合基团。我们已经开发了一个新系列的HDAC抑制剂,其使用巯基苯甲酰氨基(mercaptobenzaminoyl)基团作为锌结合剂并且相信这一部分可以用于替代所有其它HDAC抑制剂上的异羟肟酸和其它锌结合部分以实现潜在的益处。本文描述了这些HDAC抑制剂的合成。本文公开的化合物还是人癌细胞增殖的活性抑制剂。这些化合物抑制组蛋白脱乙酰酶3和组蛋白脱乙酰酶4(分别是HDAC3和HDAC4)的活性,并且在培养物中当细胞暴露于这些化合物时还影响人脑细胞系(U-87)中N-CoR的稳定性。发明概述本发明提供具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-10;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;Z是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="253"/>R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基,或所述化合物的盐。本发明提供制备具有下列结构的化合物的方法:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-10;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;Z是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="254"/>R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;所述方法包括下列步骤:a)使具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="385"/>其中R₁₆是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="193"/>或NH₂,与具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="331"/>其中R₈是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="193"/>或NH₂,R₉是H或ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="256"/>并且与具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="670"/>其中R₁₀是H或Me,m是1或2,且当m是1时,α不存在,Y是OH或SH;或当m是2时,α存在,并且Y是S,接触,从而形成具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中Z是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="262"/>本发明提供治疗患有神经变性疾病的受试者的方法,所述方法包括以有效治疗受试者的量给受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-10;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;Z是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="445"/>R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基,或所述化合物的盐。本发明提供减少Tau蛋白在细胞中聚集的方法,所述方法包括使细胞接触有效量的具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-10;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;Z是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="254"/>R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基,或所述化合物的盐,从而抑制Tau蛋白在细胞中的聚集。附图简述图1:在第1,3和7天测量的化合物201对多形性成胶质细胞瘤细胞系U373生长的抑制。图2:在第1,3和7天测量的化合物203对多形性成胶质细胞瘤细胞系U373生长的抑制。图3:在第1,3和7天测量化合物204对多形性成胶质细胞瘤细胞系U373生长的抑制。图4:在第1,3和7天测量化合物205对多形性成胶质细胞瘤细胞系U373生长的抑制。图5:在第1,3和7天测量化合物206对多形性成胶质细胞瘤细胞系U373生长的抑制。图6:在第0,7,14,21和28天测量的化合物205,化合物206,或SAHA对GBM异种移植肿瘤体积的抑制。图7:在第1,3和7天测量的化合物205或化合物205与ATRA的组合对成神经管细胞瘤细胞系DAOY生长的抑制。图8A:对乳腺癌细胞系,MDA-MB-231生长的抑制:在将MDA-MB-231细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8B:对结肠癌细胞系HT-29生长的抑制:在将HT-29细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8C:对大细胞肺癌细胞系NCI-H460生长的抑制:在将NCI-H460细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8D:对肺腺癌细胞系NCI-H522生长的抑制:在将NCI-H522细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8E:对肺小细胞细胞系NCI-H69生长的抑制:在将NCI-H69细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8F:对胃癌细胞系GXF-209生长的抑制:在将GXF-209细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8G:对肝癌(肝细胞瘤)细胞系HepG2生长的抑制:在将HepG2细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8H:对卵巢腺癌细胞系OVCAR-3生长的抑制:在将OVCAR-3细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8I:对胰腺癌细胞系PANC-1生长的抑制:在将PANC-1细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8J:对前列腺癌细胞系DU-145生长的抑制:在将DU-145细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8K:对前列腺癌细胞系LNCAP生长的抑制:在将LNCAP细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图8L-N:对白血病细胞系HL-60(图8L),K562(图8M),和MOLT4(图8N)生长的抑制:在HL-60(图8L),K562(图8M),和MOLT4(图8N)细胞暴露于化合物205后使用CellTiter-Glo测定法获得的数据的图解(A)和与IC₅₀值的曲线拟合(B)。还在A中显示用作阳性对照的10μM多柔比星的效果。每个点表示至少三个重复样品的平均值±SD。图9:化合物205和206对U87GBM异种移植物的抑制图10:化合物205对SHSY-5Y异种移植物的抑制图11:化合物205对DAOY异种移植物的抑制图12:化合物205和曲谷抑菌素对DAOY细胞中HDAC活性的抑制图13:化合物205和SAHA对DAOY异种移植物中HDAC活性的抑制图14:化合物201和205对SHSY-5Y异种移植物中HDAC活性的抑制图15:化合物201和205在正常小鼠脑组织中图16:化合物205和212针对多形性成胶质细胞瘤(U373)图17:化合物205和213针对多形性成胶质细胞瘤(U373)图18:化合物214针对多形性成胶质细胞瘤U373系图19:化合物205和214针对多形性成胶质细胞瘤(U373)图20:化合物208针对多形性成胶质细胞瘤:U373系图21:化合物213针对多形性成胶质细胞瘤U373图22:化合物212对比多形性成胶质细胞瘤U373系发明详述本发明提供具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-10;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;Z是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="255"/>R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;和R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基,或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述化合物具有下列结构:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基。在一个实施方案中,所述化合物具有下列结构:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-8;X是CH或N;R₁是H或OH;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基。在一个实施方案中,所述化合物具有下列结构:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,三氟甲基,甲氧基,或CO-Rxa0₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基。在一个实施方案中,所述化合物具有下列结构:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-8;X是CH或N;R₁是H或OH;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆是H,OH,SH,F,Cl,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,或C₃-C₈环烷基,或芳基。在一个实施方案中,所述化合物具有下列结构:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-8;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;且R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基,或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述化合物具有下列结构:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-8;X是CH或N;R₁是H,OH或SH;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;且R₅是OH或SH;且R₆是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基。在本发明化合物的一个实施方案中,R₅或R₆是SH,并且具有SH基团的芳香环是苯环型,氮杂或多氮杂芳香族五或六元环。在一个实施方案中,R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是4。在一个实施方案中,R₁是OH,R₂是H,X是CH,R₅是OH,R₆是H,且n是6。在一个实施方案中,R₁是SH,R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是6。在一个实施方案中,R₁和R₂是H,X是N,R₅是SH,R₆是H,且n是4。在一个实施方案中,R₁是H,R₂是NR₃R₄,其中R₃和R₄分别是C₁烷基,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是4。在一个实施方案中,R₁和R₂是H,X是N,R₅是SH,R₆是Cl,且n是4。在一个实施方案中,其中R₁和R₂是H,X是N,R₅是SH,R₆是H,且n是5。在一个实施方案中,R₁是H,R₂是NR₃R₄,其中R₃和R₄分别是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是4。在一个实施方案中,R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是Cl,且n是4。在一个实施方案中,R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是甲氧基,且n是4。在一个实施方案中,R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是5。在一个实施方案中,R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是6。在一个实施方案中,R₁和R₂是H,X是CH,R₅是SH,R₆是H,且n是9。在实施方案中,所述化合物具有下列结构:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="361"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在实施方案中,所述化合物具有下列结构:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中R₈=H,烷基,或芳基,或ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>本发明提供一种药物组合物,其包含一种或多种上述化合物或其药用盐,和药用载体。本发明提供一种减小过量表达核受体共阻遏蛋白(N-CoR)的肿瘤的尺寸的方法,所述方法包括给所述受试者施用上述药物组合物从而减小肿瘤的尺寸。在本发明方法的一个实施方案中,过量表达核受体共阻遏蛋白(N-CoR)的肿瘤是脑肿瘤。本发明提供一种抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性的方法,所述方法包括使HDAC与一种或多种上述化合物接触从而抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。在一个实施方案中,所述HDAC是组蛋白脱乙酰酶3(HDAC3)。在一个实施方案中,所述HDAC是组蛋白脱乙酰酶4(HDAC4)。本发明提供一种抑制HIV复制的方法,所述方法包括使HIV感染的细胞与一种或多种上述化合物接触从而抑制HIV复制。本发明提供抑制心脏肥大的方法,所述方法包括给受试者施用一定量的一种或多种上述化合物从而有效抑制心脏肥大。本发明提供一种治疗患有下列疾病的受试者的方法:乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺的腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰腺癌、前列腺癌、早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病或急性淋巴细胞白血病,所述方法包括给所述受试者施用上述药物组合物,由此治疗受试者。本发明提供抑制真菌生长的方法,所述方法包括使真菌与一种或多种上述化合物接触,从而抑制真菌生长。本发明提供制备具有下列结构的化合物的方法:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-10;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;Z是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="253"/>R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;所述方法包括下列步骤:a)使具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="488"/>其中R₁₆是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="190"/>或NH₂,与具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="330"/>其中R₈是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="191"/>或NH₂,R₉是H或ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="293"/>并且与具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中R₁₀是H或Me,m是1或2,并且当m是1时,α不存在,Y是OH或SH;或当m是2时,α存在,且Y是S,接触,从而形成具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中Z是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="263"/>在一个实施方案中,用于制备具有下列结构的化合物的方法ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是CH或N;R₁是H或OH;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;包括:a)使得具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="590"/>与具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="545"/>在存在一种或多种适当的第一酰胺键-形成试剂,适当的第一碱和适当的第一溶剂时接触从而形成具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>b)使步骤a)的产物暴露于适当的去保护条件从而形成具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="666"/>其中所述产物作为游离的碱或盐获得;c)使步骤b)的产物与具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="502"/>在存在一种或多种适当的第二酰胺键-形成试剂,适当的第二碱和适当的第二溶剂时接触从而形成具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中m是1或2,且当m是1时,α不存在,Y是OH或SH;或当m是2时,α存在,且Y是S。在一个实施方案中,本发明的方法还包括::i)使步骤c)的产物与锌在存在盐酸时反应以获得具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>当m是2时,α存在,且Y是S。在一个实施方案中,用于制备具有下列结构的化合物的方法:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-8;R₁和R₅都是OH或都是SH;包括:a)使具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="285"/>与至少两当量的具有下列结构的化合物接触:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>从而形成具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在一个实施方案中,用于制备具有下列结构的化合物的方法ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>包括:a)在具有Dean-Stark装置的烧瓶中加热2-羟基苯甲酸甲酯和1,6-二氨基己烷以蒸馏甲醇;b)将烧瓶冷却到室温并用水研制;c)通过过滤收集烧瓶中的固体;和d)从醇中再结晶所述固体。在一个实施方案中,用于制备具有下列结构的化合物的方法ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>包括:a)将3-氨基吡啶,6-叔丁氧基羰基氨基-己酸在二氯甲烷中合并;b)将HOBt,EDC·HCl和DIPEA加入到步骤a)的混合物中;和c)在室温搅拌步骤b)的混合物达3小时以产生下列化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>d)使步骤c)的化合物在去保护的条件下反应从而产生下列化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="650"/>e)合并2,2’二硫代二苯甲酸,HOBt,EDC·HCl和DMF;f)将步骤d)的化合物加入步骤e)的混合物和DIPEA中并在室温搅拌过夜;g)将步骤f)的产物倾入水中并用乙酸乙酯提取;h)用盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,并浓缩;i)用柱色谱法纯化粗制残余物从而产生下列化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>j)将步骤i)的化合物溶解在冰冷的甲醇和二氯甲烷中并加入浓缩的HCl和锌粉;k)搅拌步骤j)的混合物达4小时,并用水和二氯甲烷稀释所述混合物;l)分离水层并加入饱和的碳酸氢钠水溶液并接着冷却;m)通过过滤收集所述固体,随后干燥过夜;n)使用热甲醇和二氯甲烷的混合物提取干燥的固体;o)通过玻璃滤纸过滤热溶液;和p)将滤液蒸发到干燥并用乙酸乙酯研制以产生下列化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>本发明提供治疗患有神经变性疾病的受试者的方法,所述方法包括以有效治疗所述受试者的量给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-10;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;Z是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="253"/>R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基,或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是CH或N;R₁是H或OH;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是CH或N;R₁是H或OH;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆是H,OH,SH,F,Cl,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-8;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;并且R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基,或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-8;X是CH或N;R₁是H,OH或SH;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;且R₅是OH或SH;且R₆是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;或所述化合物的盐。在本发明的实施方案中,所述受试者是人。在本发明的实施方案中,所述神经变性疾病是阿尔茨海默病、轻度认知损伤(Mildxa0Cognitivexa0Impairment)、帕金森病、额颞痴呆(FrontotemporalDementia)、痴呆或雷维小体痴呆(Lewyxa0Bodyxa0Dementia)。在一个实施方案中,所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。在一个实施方案中,所述方法还包括给所述受试者施用NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗-淀粉状蛋白抗体、5-HT6拮抗剂、γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、或淀粉状蛋白-β肽聚集的抑制剂。在一个实施方案中,所述方法还包括给所述受试者施用tau聚集抑制剂。tau聚集抑制剂的实例包括亚甲蓝、萘醌衍生物和蒽醌。在一个实施方案中,所述神经变性疾病是帕金森病。在一个实施方案中,所述方法还包括给所述受试者施用多巴胺受体激动剂。本发明提供一种用于减少Tau蛋白在细胞中聚集的方法,所述方法包括使所述细胞接触有效量的具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-10;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;Z是ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="253"/>R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基,或所述化合物的盐,从而抑制Tau蛋白在细胞中的聚集。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是CH或N;R₁是H或OH;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-9;X是CH或N;R₁是H或OH;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是H,C₁-C₆烷基,或C₃-C₈环烷基;R₅是OH或SH;且R₆是H,OH,SH,F,Cl,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-8;X是C-R₁₁或N,其中R₁₁是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;且R₅是OH或SH;且R₆,R₁₂,R₁₃,和R₁₄每个独立地是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₁₅,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₁₅,其中R₁₅是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基,或所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述方法包括给所述受试者施用具有下列结构的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中n是1-8;X是CH或N;R₁是H,OH或SH;R₂是H或NR₃R₄,其中R₃和R₄每个独立地是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基;且R₅是OH或SH;且R₆是H,OH,SH,F,Cl,SO₂R₇,NO₂,三氟甲基,甲氧基,或CO-R₇,其中R₇是烷基,烯基,炔基,C₃-C₈环烷基,或芳基,或所述化合物的盐。在本发明的实施方案中,所述细胞是神经细胞。在实施方案中,所述细胞是在受试者中。本发明提供治疗患有过量表达N-CoR的肿瘤的患者的方法,所述方法包括给所述患者单独施用一种或多种本发明的化合物;或组合以一种或多种类维生素A受体配体,或一种或多种组蛋白脱乙酰酶配体,或两者,施用一种或多种本发明的化合物,在每种情形中以有效治疗患者的量施用。本发明的化合物可以与其它化合物组合使用,所述其它化合物抑制酶组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。这些HDAC酶翻译后修饰组蛋白(美国专利公开号2004/0197888,Armour等.)。组蛋白是一组蛋白质,其与真核细胞中的DNA缔合以形成被称为染色质的致密结构。这种致密性容许大量的DNA定位在真核细胞的核中,但是染色质的致密结构限制了转录因子与DNA之间的接近。组蛋白的乙酰化作用减少了染色质的致密性,从而容许转录因子结合DNA。脱乙酰作用,由组蛋白脱乙酰酶(HDACs)催化,增加了染色质的致密性,由此减少了转录因子与DNA的接近。因此,组蛋白脱乙酰酶的抑制剂阻止了染色质的致密性,从而容许转录因子结合DNA,并增加所述基因的表达。在本发明的方法中,对细胞质中具有N-CoR的细胞的百分比相对于在细胞核中具有N-CoR的细胞的百分比的评估代表了在给定组织中分化较多的细胞数量与分化较少的细胞的数量的比率。在本发明的方法中,过量表达N-CoR的肿瘤可以包括多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌或卵巢癌。本发明还提供一种抑制患者中过量表达N-CoR的肿瘤的生长的方法,所述方法包括单独给所述患者施用一种或多种本发明的化合物,或组合以一种或多种类维生素A受体配体、一种或多种组蛋白脱乙酰酶配体或两者施用一种或多种本发明的化合物,在每个情形中,所述本发明的化合物以有效影响N-CoR的量进行施用,从而诱导过量表达N-CoR的肿瘤的细胞分化并抑制患者中肿瘤的生长。用于本文时,“治疗有效量”意指这样的量,其足以治疗患有疾病(例如过量表达N-CoR的肿瘤)的受试者或缓和与疾病相关的症状或并发症而没有过度的不利副作用(如毒性、刺激性或变态反应),所述副作用与以本发明方式使用时的合理的益处/风险比率相当。具体的有效量将随这些因素而变化,所述因素如待治疗的特定疾病,患者的身体状况,被治疗的哺乳动物的类型,治疗的延续时间,一起进行的治疗(如果有)的性质,和所用的具体制剂,以及化合物或其衍生物的结构。用于本文时,′′治疗′′意指延缓、终止或逆转疾病,特别是过量表达N-CoR的肿瘤的进展。用于本文时,′′烷基′′包括支链和直链的具有规定数量的碳原子的饱和脂肪族烃基。因此,C₁-C_n,如在′′C₁-C_n烷基′′中,被定义为包括含1,2,....,n-1或n个以直线或分支方式排列的碳原子的基团。例如,C₁-C₆,如在′′C₁-C₆烷基′′中,被定义为包括具有1,2,3,4,5,或6个以直线或分支方式排列的碳原子的基团,并且具体包括甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基等。在一个实施方案中,所述烷基是C₁(甲基)。术语′′环烷基′′应该意指3-8个总碳原子的烷烃的环状环,或在该范围内的任何碳原子数的烷烃的环状环(即,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基或环辛基)。用于本文时,′′烯基′′是指非-芳香族烃基,其是直链或支链的,含有至少1个碳碳双键,并且可以存在至多为最大可能数量的非-芳香族碳-碳双键。例如,′′C₂-C₆烯基′′表示分别含2,3,4,5或6个碳原子,和至多1,2,3,4,或5个碳-碳双键的烯基。烯基包括乙烯基,丙烯基,丁烯基和环己烯基。术语′′炔基′′是指这样的烃基,其是直链或支链的,含有至少1个碳碳三键,并且可以存在至多为最大可能数量的非-芳香族碳-碳三键。因此,′′C₂-C₆炔基′′表示含2或3个碳原子和一个碳-碳三键的炔基,或含4或5个碳原子和至多2个碳-碳三键的炔基,或含6个碳原子和至多3个碳-碳三键的炔基。炔基包括乙炔基,丙炔基和丁炔基。如本文中所使用的,′′芳基′′意在表示任何稳定的单环,双环或多环碳环,每个环至多10个原子,其中至少一个环是芳香族的。这样的芳基元件的实例包括苯基,萘基,四氢-萘基,茚满基,联苯基,菲基,蒽基或苊基。在其中芳基取代基是双环并且一个环是非-芳香族环的情况下,应理解,连接是经由芳香族环进行的。在选择本发明的化合物时,本领域技术人员将意识到可以在符合化学结构连接的公知原则的条件下,选择各种取代基,即R₁,R₂,等。可以通过标准方法将与本文公开的化合物的芳香环连接的各种R基团加入到环中,所述方法例如在Advancedxa0Organicxa0Chemistry:Partxa0B:Reactionxa0andxa0Synthesis(高级有机化学:部分B:反应和合成),Francisxa0Carey和Richardxa0Sundberg,(Springer)第5版.编辑.(2007)中公开的那些,将其全部内容结合在本文作为参考。本发明的化合物可以以盐的形式存在。用于本文时,′′盐′′是已经通过形成化合物的酸或碱盐而改性的本发明化合物的盐。在用于治疗癌症的化合物的情形中,该盐可以是药用的。药用盐的实例包括,但不限于:碱性残基如胺的无机或有机酸盐;酸性残基如酚的碱或有机盐。可以使用有机或无机酸来形成盐。这样的酸盐为氯化物盐,溴化物盐,硫酸盐,硝酸盐,磷酸盐,磺酸盐,甲酸盐,酒石酸盐,马来酸盐,苹果酸盐,柠檬酸盐,苯甲酸盐,水杨酸盐,抗坏血酸盐等。酚盐为碱土金属盐,钠,钾或锂。在这方面,术语′′药用盐′′是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或者通过分别将其游离碱或游离酸形式的纯化的本发明化合物与合适的有机或无机酸或碱反应,并且分离由此形成的盐而得到。代表性的盐包括氢溴酸盐,盐酸盐,硫酸盐,硫酸氢盐,磷酸盐,硝酸盐,乙酸盐,戊酸盐,油酸盐,棕榈酸盐,硬脂酸盐,月桂酸盐,苯甲酸盐,乳酸盐,磷酸盐,甲苯磺酸盐,柠檬酸盐,马来酸盐,富马酸盐,琥珀酸盐,酒石酸盐,萘甲酸盐,甲磺酸盐,葡庚糖酸盐,乳二糖酸盐和十二烷基磺酸盐等。(参见,例如,Berge等,(1977)′′Pharmaceuticalxa0Salts(药物盐)′′,J.Pharm.Sci.3066:1-19)。本发明的组合物可以以多种形式施用,包括本文详述的那些。用所述化合物进行的治疗可以是组合治疗或辅助治疗的一部分,即,使用用于所述疾病的另一种药物结合一种或多种本发明的化合物来治疗或给药需要所述药物的受试者或患者。该组合治疗可以是顺序治疗,其中所述患者首先用一种药物治疗,接着给药其它的药物,或两种药物同时给药。取决于使用的剂型,这些可以通过相同路径或通过两种以上不同的施用路径来独立地施用。用于本文时,′′药用载体′′是用于将本发明的化合物递送给动物或人的药用的溶剂、悬浮剂或赋形剂。所述载体可以是液体或固体的,并且可以根据计划的施用方式选择。脂质体也是药用载体。在治疗中施用的化合物的剂量将根据下列因素而改变,如具体的化疗剂的药物代谢动力学特征及其施用方式和途径;受者的年龄、性别、代谢率、吸收效率、健康和体重;症状的性质和程度;待施用的同时进行的治疗的种类;治疗的频率;和需要的治疗效果。所述化合物的剂量单位可以包括单一化合物或其混合物,所述混合物具有抗癌化合物,或肿瘤生长抑制化合物,或也用于治疗神经突损伤的其它化合物。所述化合物可以以口服剂型施用,如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。所述化合物还可以以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下、或肌内形式,或直接引入的方式,例如通过注射或其它方法施用到癌症中,所有使用的剂型是药物领域的技术人员公知的。所述化合物可以与适合的药用稀释剂、增量剂、赋形剂或载体(在本文统称为药用载体)混合施用,所述药用稀释剂、增量剂、赋形剂或载体根据所意欲的施用形式适当地选择,并且与常规药物实践一致。所述单位将适合于口服、直肠、局部、静脉内或直接注射或肠胃外施用。所述化合物可以单独施用,但是通常与药用载体混合。该载体可以是固体或液体,并且载体类型通常基于要使用的施用类型选择。在一个实施方案中,所述载体可以是单克隆抗体。活性剂可以以片剂或胶囊、脂质体形式,作为聚集的粉末或以液体形式共同施用。适合的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。可以容易地配制胶囊或片剂,并且其可以容易地进行吞咽或咀嚼;其它固体形式包括颗粒剂和整装散剂。片剂可以包含适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、风味剂、流动诱导剂(flow-inducingxa0agents)和熔化剂。适合的液体剂型的实例包括在水、药用脂肪和油、醇或其它有机溶剂中的溶液剂或混悬剂,包括酯、乳剂、糖浆剂或酏剂、混悬剂、从非泡腾剂颗粒重构的溶液剂和/或混悬剂和从泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂。所述液体剂型可以包含例如适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂。口服剂型任选地包含风味剂和着色剂。肠胃外或静脉内形式还可以包括无机物和其它材料从而使它们与选择的注射或递送系统相容。可以用于配制本发明的口服剂型的药用载体和赋形剂的具体实例在1975年9月2日授权给Robert的美国专利号3,903,297中进行了描述。将制备本发明所用的剂型的技术和组合物描述在下列参考文献中:7ModernPharmaceutics(现代药物),第9和10章(Banker&Rhodes,编辑,1979);Pharmaceuticalxa0Dosagexa0Forms(药物剂型:片剂)(Lieberman等,1981);Ansel,Introductionxa0toxa0Pharmaceuticalxa0Dosagexa0Forms(药物剂型引言)第2版(1976);Remington′sxa0Pharmaceuticalxa0Sciences(雷明顿药物科学),第17版.(Mack出版公司,Easton,Pa.,1985);Advancesxa0inxa0PharmaceuticalSciences(药物科学进展)(Davidxa0Ganderton,Trevorxa0Jones,Eds.,1992);Advancesxa0inxa0Pharmaceuticalxa0Sciences(药物科学进展)卷7.(DavidGanderton,Trevorxa0Jones,Jamesxa0McGinity,Eds.,1995);Aqueousxa0PolymericCoatingsxa0forxa0Pharmaceuticalxa0Dosagexa0Forms(药物剂型的水性聚合涂层)(Drugsxa0andxa0thexa0Pharmaceuticalxa0Sciences(药物和药物科学),系列36(JamesMcGinity,Ed.,1989);Pharmaceuticalxa0Particulatexa0Carriersxa0TherapeuticApplications:Drugsxa0andxa0thexa0Pharmaceuticalxa0Sciences(药物颗粒载体:治疗应用:药物和药物科学),卷61(Alainxa0Rolland,Ed.,1993);Drugxa0Deliveryxa0toxa0theGastrointestinalxa0Tract(向胃肠道中的药物递送)(Ellisxa0Horwoodxa0Booksxa0inthexa0Biologicalxa0Sciences.Seriesxa0inxa0Pharmaceuticalxa0Technology(生物科学书籍.药物技术系列);J.G.Hardy,S.S.Davis,Clivexa0G.Wilson,Eds.);ModemPharmaceuticsxa0Drugsxa0andxa0thexa0Pharmaceuticalxa0Sciences(现代药物和药物科学),卷40(Gilbertxa0S.Banker,Christopherxa0T.Rhodes,Eds.)。将所有前述出版物结合在本文作为参考。片剂可以包含适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、风味剂、流动诱导剂和熔化剂。例如,对于以片剂或胶囊的剂型进行的口服施用,所述活性药物成分可以与口服、非毒性药用、惰性载体如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等组合。适合的结合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂,天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜂蜡等。以这些剂型使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括,但不限于,淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。所述化合物还可以以脂质体递送系统施用,如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡。可以从多种磷脂形成脂质体,如胆固醇,硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。可以将所述化合物作为组织靶向的乳剂的成分进行施用。还可以将所述化合物与可溶性聚合物偶联,其作为可靶向的药物载体或作为前药。所述聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol),或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外,所述化合物还可以偶联于一类用于获得药物的控释的生物可降解聚合物,例如聚乳酸、聚羟基乙酸,聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物,聚ε己内酯,聚羟基丁酸,聚原酸酯,聚缩醛,聚二氢吡喃,聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacylate),和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。可以将活性成分以固体剂型口服施用,如胶囊、片剂和散剂,或以液体形式施用,如酏剂、糖浆剂和混悬剂。其还可以以灭菌液体剂型肠胃外施用。明胶胶囊可以包含活性成分化合物和粉末化的载体,如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以将类似的稀释剂用于制备压缩的片剂。可以将片剂和胶囊制备为立即释放产物或作为缓释产物从而在数小时内持续释放药物。压缩的片剂可以是糖包被的或薄膜包被的从而掩蔽任何令人不快的味道并且保护所述片剂免受环境影响,或可以是肠衣包被的从而在胃肠道内选择性的崩解。对于液体剂型的口服施用,所述口服药物成分与任何口服的、非毒性的药用惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。适合的液体剂型的实例包括在水、药用脂肪和油、醇或其它有机溶剂中的溶液或混悬液,包括酯、乳剂、糖浆剂或酏剂、混悬剂、从非泡腾颗粒剂重构的溶液剂和/或混悬剂和从泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂。所述液体剂型可以包含例如适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂。用于口服的液体剂型可以包含着色剂和风味剂从而增加患者的接受度。一般地,水、适合的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)和相关糖溶液和甘油如丙二醇或聚乙二醇是用于肠胃外溶液的适合的载体。用于肠胃外施用的溶液优选地包含活性成分的水溶性盐,适合的稳定剂,和如果必需,包含缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠,或抗坏血酸,单独地或组合地,是适合的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外,肠胃外溶液可以包含防腐剂、如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯,和氯丁醇。适合的药用载体描述在雷明顿药物科学,Mack出版公司,本领域中的标准参考书中。还可以将本发明的化合物以鼻内形式,通过使用适合的鼻内赋形剂,或通过透皮途径,使用该领域技术人员公知的透皮皮肤贴片的那些形式进行施用。为了以透皮递送系统的形式施用,所述剂量施用在整个给药方案中将是连续的,而不是间断的。肠胃外和静脉内形式还可以包括无机物和其他材料从而使它们与所选的注射或递送系统类型相容。本发明的化合物和组合物可以包被在支架上,以暂时或永久的植入受试者的心血管系统。参考下列的实验详述将更好地理解本发明,但是本领域技术人员将容易理解具体的实验详述仅是对本发明的举例,本发明在权利要求中更充分地描述。实验细节方法和材料双-1,6-(2-羟基苯甲酰基氨基)己烷(203)的合成:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>方案1使用Dean-Stark装置将2-羟基苯甲酸甲酯(17.6g,115.65mmol)和1,6-二氨基己烷(6.4g,55,32.1mmol)在加热罩中的100mL圆底烧瓶中加热。20分钟后,甲醇开始蒸馏出反应混合物进入Dean-Stark装置。继续加热40分钟,其后将混合物冷却至室温并与水(100mL)一起研制。通过过滤去除分离的固体并风干过夜。将固体从乙醇中重结晶,给出第一组主题化合物(4gm)和第二组1.8g,二者都具有mpxa0141-142°C(lit.mpxa0141-142°C)。总产量5.8g(30%)。¹Hxa0NMR(CDCl₃)δ12.30(brxa0s,2H),7.40(m,4H),6.98(d,2H),6.82(t,2H),6.40(brxa0s,2H),3.42(q,4H),1.70(m,4H),1.41(m,4H)。实验方法是基于文献方法(J.Med.Chem.(医药化学杂志)(1981);24,1245-1249)进行的。双-1,6-(2-巯基苯甲酰氨基)己烷(204)的合成:如方案1中所示由1,6-二氨基己烷和2,2’-二硫代二苯甲酰氯起始以两步合成主题化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>方案2向二氯甲烷(20mL)中的1,6-二氨基己烷(465mg,4mmol)溶液添加吡啶(3mL),随后加入二氯甲烷(5mL)中的2,2’-二硫代二苯甲酰氯(1.03g,3mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。随后将它蒸发干燥并使用二氯甲烷中的2%甲醇通过柱色谱法纯化产物,所述二氯甲烷中的2%甲醇冼脱纯的二硫化物化合物。产量0.365g(31%,mpxa0220°C)。向甲醇(2mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物中的二硫化物衍生物(0.365g,0.95mmol)的冰冷溶液中加入浓HCl(0.57mL,6mmol),随后在10分钟里逐份加入锌粉(285mg,4.4mg微粒)。在0-10°C搅拌2h后,通过过滤和用甲醇和二氯甲烷的热混合物(50mL)洗涤去除残余的锌。将滤液浓缩干燥,重新溶于热甲醇(5mL)中并加入水(25mL)。过滤分离的固体,用水洗涤并干燥以给出双-1,6-(2-二硫代苯甲酰氨基)-己烷。产量100mg(27%,mp133-135°C(分解温度))。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆-D₂O)δ7.01-7.40(m,8H),3.22(m,4H),1.26-1.62(m,8H).FAB(MH⁺)389。2-巯基-N-[5-(吡啶-3-基氨基甲酰基)戊基]苯甲酰胺(205)的合成:步骤1:[5-(吡啶-3-基氨基甲酰基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(3):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>方案3向二氯甲烷(50mL)中的3-氨基吡啶(1,2.82g,30mmol)和6-叔丁氧基羰基氨基-己酸(2,9.2g,40mmol)的混合物中加入HOBt(135mg,1mmol),EDC.HCl(7.6g,40mmol),随后加入DIPEA(10.45mL,60mmol)。将反应混合物在室温中搅拌3h。此时TLC显示起始材料的消失。用水(3xxa025mL)洗涤反应溶液,随后用碳酸氢钠水溶液(25mL),随后用盐水洗涤,最后在无水硫酸钠上干燥,过滤并浓缩。使用二氯甲烷中的1%甲醇作为洗脱剂通过柱色谱法将粗制残余物纯化以给出作为油状残余物的纯产物。用己烷研制这种残余物给出作为无色固体的3(6.3g,68%,mp96-98°C)。¹Hxa0NMR(CDCl₃)δ8.68(brxa0s,2H),8.48(m,1H),8.30(m,2H),7.32(m,1H),4.62(brxa0s,1H),3.16(m,2H),2.40(m,2H),2.78(m,2H),1.50(m,4H),1.40(s,9H)。步骤2:6-氨基-N-(吡啶-3-基)己酰胺(hexanoamide)二盐酸盐(4):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>方案4向二氯甲烷(30mL)中的[5-(吡啶-3-基氨基甲酰基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(3,3.07g,10mmol)的冰冷混合物中加入二噁烷中的HCl溶液(4M,10mL)。将混合物在室温中搅拌过夜。过滤分离的固体,用二氯甲烷洗涤,在真空干燥箱中干燥以给出作为盐酸盐的产物4(2.7g,96%)。纯固体的¹Hxa0NMR光谱与结构4一致。¹Hxa0NMR(D₂O)δ9.20(s,2H),7.91(m,1H),2.90(t,2H),2.42(t,2H),2.62(m,4H),1.36(m,2H)。可以使用其它反应条件来去除BOC保护基。在标准胺去保护条件(例如,3.0当量的0.75Mxa0HCl(在醚中),于室温搅拌12小时)下可以制备化合物4。(参见,P.Cali,M.Begtrup,Synthesisxa0xa0(合成),2002,63-64)类似地利用以上方法合成下面两种化合物,即6-氨基-N-(苯基)己酰胺二盐酸盐和6-氨基-N-(4-二甲基氨基苯基己酰胺二盐酸盐[¹Hxa0NMR(CDCl₃)δ7.32(d,2H),6.67(d,2H),2.91(s,6H),2.68(m,2H),2.31(m,2H),1.72(m,2H),1.43(brxa0m,4H)]。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>步骤3:2,2’-二硫代-双{N-[5-(吡啶-3-基氨基甲酰基)戊基]苯甲酰胺(6):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>方案5向DMF(40mL)中的2-硫代苯甲酸二硫化物(5,0.765g,2.5mmol),HOBt(0.665g,4.9mmol),EDC.HCl(2g,10mmol)混合物中加入胺衍生物4(1.5g,5mmol),随后加入DIPEA(3.5mL,20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。随后将它倒入水中并用乙酸乙酯(5xxa030mL)抽提。用盐水洗涤合并的有机层,在无水硫酸钠上干燥,过滤并浓缩。利用二氯甲烷中的2-5%甲醇通过柱色谱法纯化粗制残余物以洗脱需要的产物6(1g,27%)作为无色固体。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆)δ10.01(brxa0s,2H),8.67.(s,2H),8.21(d,2H),7.98(m,4H),7.83(d,2H),7.65(t,2H),7.42(t,2H),7.30(m,2H),3.81(t,4H),2.30(t,4H),1.46(m,4H),1.30(m,4H)。也利用以上方法合成下面两种化合物,即2,2’二硫代-双{N-[5-(苯氨基甲酰基)戊基]苯甲酰胺和2,2’二硫代-双{N-[5-(4-二甲基氨基苯氨基甲酰基)戊基]苯甲酰胺}[¹Hxa0NMR(CDCl₃)δ8.00(d,2H),7.56(m,4H),7.35(m,6H),6.66(d,4H),3.90(t,4H),2.90(s,12H),2.51(t,4H),1.76(m,12H),1.45(m,4H)]。这两种化合物的¹Hxa0NMR光谱与下列结构一致。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>步骤4:2-巯基-N-[5-(吡啶-3-基氨基甲酰基)戊基]苯甲酰胺(205):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>方案6向甲醇(10mL)和二氯甲烷(25mL)的混合物中的二硫化物衍生物6(0.85g,1.2mmol)的冰冷溶液中加入浓HCl(3.4mL),随后在10分钟内逐份加入锌粉末(1.2g)。在室温搅拌4h后,用水(30mL)和二氯甲烷(25mL)稀释混合物。分离水层并用饱和碳酸氢钠溶液进行碱化,同时冷却混合物。过滤分离的固体并风干过夜。将干燥的固体抽提入热甲醇和二氯甲烷的混合物(200mL,2∶3比率)中。随后将热溶液通过玻璃纤维纸过滤。将滤液蒸发干燥并用乙酸乙酯研制残余物以给出纯的所需产物205(555mg,65%,mpxa0233-237°C),为无色固体。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆)δ10.06(brxa0s,1H),9.41(brxa0s,1H),8.76(d,1H),8.21(d,1H),8.02(d,1H),7.40(m,2H),7.32(m,1H),7.02(t,1H),6.91(t,1H),3.24(q,2H),2.30(t,2H),1.60(m,4H),1.38(m,2H).FAB(MH⁺)344.使用上述方法合成下面两种化合物,即2-巯基-N-[5-(苯氨基甲酰基)戊基]苯甲酰胺(201),mpxa0110-112°C和2-巯基-N-[5-(4-二甲基氨基氨基甲酰基)戊基]苯甲酰胺(206),mpxa0108-110°C。它们的¹Hxa0NMR光谱分别与下列结构一致:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>5-氯-2-巯基-N-[5-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-戊基]苯甲酰胺(207a):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>使用上面的方法通过用4,4’-二氯-2,2’-二硫代二苯甲酸(9a)而非2,2’-二硫代二苯甲酸(5)处理步骤3中的胺4来制备5-氯-2-巯基-N-[5-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-戊基]苯甲酰胺(207a),mpxa0238-240°C。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆)δ10.06(brxa0s,1H),9.47(brxa0s,1H),8.71(s,1H),8.20(d,1H,J=3.2Hz),8.02(d,1H,J=8.4Hz),7.30(m,3H),7.04(d,1H,J=7.2Hz),3.14(m,2H),2.30(t,2H),1.60(m,4H),1.34(m,2H).FAB(MH⁺)378.2-巯基-N-[5-(苯基-3-基氨基甲酰基)戊基]苯甲酰胺(201):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>类似地使用上面的方法并由苯胺和6-叔丁氧基-羰基氨基己酸(2)制备2-巯基-N-[5-(苯基-3-基氨基甲酰基)-戊基]-苯甲酰胺(201)。mpxa0110-112°C.¹Hxa0NMR(CDCl₃)δ7.69(brxa0s,1H),7.58(d,2H,J=8Hz),7.49(dd,1H,J=6.3,1.5Hz),7.35(m,4H),7.16(m,2H),6.41(brxa0s,1H),4.71(s,1H),3.51(q,2H,J=6.6),2.43(t,2H,J=7.2Hz),1.88-1.66(m,4H),1.52(m,2H).EIMS(MH⁺)343.2-巯基-N-[5-(4-二甲基氨基-3-基-氨基甲酰基)戊基]苯甲酰胺(206):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>类似地由4-二甲基氨基苯胺和6-叔丁氧基羰基氨基己酸[2,¹Hxa0NMR(CDCl₃)δ7.36(d,2H),6.69(d,2H),3.10(m,2H),2.91(s,6H),2.31(t,2H),1.75(m,2H),1.44(m,13H)]起始以四步制备2-巯基-N-[5-(4-二甲基氨基-3-基-氨基甲酰基)戊基]苯甲酰胺(206),mpxa0108-110°C。206:¹Hxa0NMR(DMSO-d₆)δ9.52(brxa0s,1H),9.38(brxa0s,1H),7.37(d,4Hxa0J=9Hz),7.13(m,1H),6.99(m,1H),6.65(d,2H,J=9.00Hz),3.24(m,2H),2.23(t,2H,J=7.4Hz),1.55(m,4H),1.33(m,2H).FAB阴离子模式(M-H⁺)384。2-巯基-N-[5-(4-氨基苯氨基甲酰基)-戊基]苯甲酰胺(209):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>类似地由4-硝基苯胺和6-叔丁氧基羰基氨基己酸(2)起始合成2-巯基-N-[5-(4-氨基苯氨基甲酰基)-戊基]苯甲酰胺(209)。在步骤4中于Zn/HCl还原过程中将硝基还原成氨基。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆)δ9.39(brxa0s,2H),7.41(d,1H,J=8.00Hz),7.32(d,1H,J=8.0Hz),7.14(m,3H),6.99(m,1H),6.47(d,2H,J=8.7Hz),4.79(s,2H),3.28(m,2H),2.21(t,2H,J=7.5Hz),1.58(m,4H),1.36(m,2H).ESMS(MH⁺)358.5-氯-2-巯基-N-(5-苯氨基甲酰基)-戊基)苯甲酰胺(210):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>类似地由苯胺和6-叔丁氧基羰基氨基己酸(2)制备5-氯-2-巯基-N-(5-苯氨基甲酰基)-戊基)苯甲酰胺(210)。将步骤3中相应的胺与4,4’-二氯-2,2’-二硫代二苯甲酸(9a)而非2,2’-二硫代二苯甲酸(5)反应以便在最后步骤中给出所需的产物210。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆)δ9.82(brxa0s,1H),8.56(brxa0s,1H),8.71(s,1H),7.51(m,4H),7.40(m,1H),7.34(m,1H),7.28(m,1H),5.41(brxa0s,1H),3.20(m,2H),2.30(t,2H,J=7.2Hz),1.61-1.50(m,4H),1.35(m,2H).ESMS(MH⁺)377.2-巯基-5-甲氧基-N-(5-苯氨基甲酰基)-戊基)苯甲酰胺(211):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>再一次通过用4,4’-二甲氧基-2,2’二硫代-二苯甲酸(9b)处理步骤3中的胺衍生物来制备2-巯基-5-甲氧基-N-(5-苯氨基甲酰基)戊基)苯甲酰胺(211)。¹Hxa0NMR(CDCl₃)δ8.30(brxa0s,1H),7.53(d,2H,J=7.8Hz),7.44(d,1H,J=8.4Hz),7.24(m,2H),7.08(m,2H),6.87(dd,1H,J=3.0,5.7Hz),6.49(brxa0s,1H),3.37(q,2H,J=6.5Hz),2.39(t,2H,J=7.5Hz),1.75(m,2H),1.56(m,2H),1.46(m,2H).ESMS(Mxa0H⁺)373.2-巯基-N-(6-苯氨基甲酰基己基)苯甲酰胺(212):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>类似地在步骤1中由苯胺和7-叔丁氧基羰基氨基庚酸(16)而非6-叔丁氧基羰基氨基己酸(2)起始来合成2-巯基-N-(6-苯氨基甲酰基-己基)苯甲酰胺(212)。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆)δ9.82(brxa0s,1H),8.38(brxa0xa0s,1H),7.56(d,2H,J=7.8Hz),7.41(m,2H),7.26(m,3H),7.25(m,1H),6.99(t,1H,J=7.5Hz),5.34(brxa0s,1H),3.20(m,2H),2.29(t,2H,J=7.2Hz),1.61-1.48(m,4H),1.34(m,2H).m/exa0356.2-巯基-N-7-苯氨基甲酰基-庚基)苯甲酰胺(213):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在步骤1中由苯胺和8-叔丁氧基羰基氨基辛酸(18)而非6-叔丁氧基-羰基氨基己酸(2)制备2-巯基-N-7-苯氨基甲酰基-庚基)苯甲酰胺(213)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ9.82(brxa0s,1H),8.38(brxa0s,1H),7.57(d,2H,J=7.5Hz),7.40(m,2H),7.25(m,3H),7.15(m,1H),6.99(t,1H,J=7.2Hz),5.34(brxa0s,1H),3.20(m,2H),2.28(t,2H,J=7.2Hz),1.60-1.49(m,4H),1.31(m,2H).m/exa0370.2-巯基-N-(10-苯氨基甲酰基-癸基)苯甲酰胺(214):ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>最后如前在步骤1中由苯胺和11-叔丁氧基羰基氨基十一烷酸(20)而非6-叔丁氧基-羰基氨基己酸(2)制备2-巯基-N-(10-苯氨基甲酰基-癸基)苯甲酰胺(214)。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆)δ9.82(brxa0s,1H),8.37(brxa0s,1H),7.57(d,2H,J=8.00Hz),7.41(m,2H),7.24(m,3H),7.17(m,1H),6.99(t,1H,J=7.5Hz),5.34(brxa0s,1H),3.20(m,2H),2.27(t,2H,J=7.5Hz),1.56(m,2H),1.48(m,2H),1.34(m,2H).m/exa0412.表1:HDAC抑制剂化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="511"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="464"/>材料和方法MDA-MB-231,HT-29,NCI-H460,NCI-H522,NCI-H69,GXF-209,HepG2,OVAR-3,PANC-1,DU-145,LNCAP,HL-60,K-562和MOLT-4细胞系或者从美国典型培养物保藏中心(thexa0Americanxa0Typexa0Culturexa0Collection)(ATCC;Manassas,VA)获得,或者从国家癌症研究所(thexa0Nationalxa0CancerInstitute)(NCI;Frederick,MD)获得。RPMI-1640培养基,L-谷氨酰胺二肽(HyQxa0SG-200)和HEPES获自Hyclone(Logan,UT)。胎牛血清(FBS)获自Sigma-Aldrich,(St.Louis,MO)。DMSO购自Fisherxa0Chemicals(Fairxa0Lawn,NJ)。CellTiter-Glo发光细胞生存性试验试剂获自普洛麦格公司(PromegaCorporation)(Madison,WI)。所有组织培养塑料器具获自CorningIncorporated(纽约,NY)。化合物100和化合物102是由Lixtexa0BiotechnologyHoldings,Inc.(Eastxa0Setauket,NY)提供的。所有细胞系都在补充了2mMxa0L-谷氨酰胺二肽,10mMxa0HEPES和10%FBS的RPMI-1640培养基中常规地一周培养两次。附着的细胞系MDA-MB-231,HT-29,NCI-H460,NCI-H522,GXF-209,HepG2,OVAR-3,PANC-1,DU-145和LNCAP细胞每次均以2,500细胞/孔、总体积50uL接种到2个96孔板中并且在37°C、增湿的5%CO₂细胞培养箱中温育过夜。悬浮细胞系NCI-H69,HL-60,K-562和MOLT-4每次以10,000细胞/孔、总体积50uL接种到2个96孔板中并且在37°C、增湿的5%CO₂培养箱中温育过夜。在DMSO中制备化合物205的20mM储液。接着,在RPMI-1640培养基中使2X储液达到所需的最终浓度。将50uL的2X储液加入到合适的孔中,其含有50uL的细胞和培养基以给出附录中列出的最终浓度。将50uL培养基加入到培养基和细胞对照孔中,并且将50uL的模拟2Xxa0DMSO储液加入到赋形剂对照孔中。在将药物加入到细胞中的同时,将每一细胞系的培养板中的一个用于如下所述的CellTiter-Glo测定法,以对于每一细胞系获得第0天的值。在72hr温育期后,对剩余的板进行CellTiter-Glo测定法。CellTiter-Glo测定法按照制造商的用法说明书进行测定法。简言之,将培养板从温育器中取出,放置在处于室温的工作台上30分钟。不将培养板堆叠。在室温温育30min后,向板上的每个孔中加入100uL的CellTiter-Glo试剂并且混合2分钟,接着再在室温温育10分钟。然后使用PerkinElmerxa0Microbeta闪烁和发光计数器(Trilux)记录发光。结果和讨论这些研究是如在“材料和方法”中所述进行的,其中原始数据和板设定列出在附录中。每个细胞系中对于化合物205获得的IC₅₀值列于表2中。图示化合物对每个细胞系的作用连同相关的曲线拟合一起示于图8A-N中。所测试的大多数细胞系对处于低uM范围的化合物205都敏感(表2)。。化合物205对以下癌症的细胞系有活性:乳腺癌;结肠癌;两种主要类型的肺癌:腺癌和小细胞(大细胞腺癌敏感性最低);胃癌;肝癌(肝细胞瘤);卵巢腺癌;胰腺癌,两种类型的前列腺癌;和三种类型的白血病:早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病(表2)。化合物205针对肺腺癌、胃癌、前列腺癌和乳腺癌是最具有活性的。表2.在体外导致人细胞系增殖的50%抑制的化合物205的抑制浓度xa0xa0人癌细胞系
xa0xa0化合物205IC₅₀(uM)
xa0xa0MDA-MB-231乳腺
xa0xa024.8
xa0xa0HT-29结肠
xa0xa047.6
xa0xa0NCI-H460肺大细胞
xa0xa0>100
xa0xa0NCI-H522肺腺癌
xa0xa01.8
xa0xa0NCI-H69肺小细胞
xa0xa016.1
xa0xa0GXF-209胃
xa0xa022
xa0xa0HepG2肝细胞瘤
xa0xa053.1
xa0xa0OVCAR-3卵巢腺癌
xa0xa018.7
xa0xa0PANC-1胰腺
xa0xa011.9
xa0xa0DU-145前列
xa0xa0腺
xa0xa050.2

xa0xa0LNCAP前列
xa0xa0腺
xa0xa06.2

xa0xa0HL-60早幼粒细胞
xa0xa0白血病
xa0xa060*

xa0xa0K562慢性髓细胞
xa0xa0白血病
xa0xa058.3

xa0xa0MOLT-4急性淋巴
xa0xa0细胞白血病
xa0xa026.3

*注意因为曲线拟合不可行,因此从所述数据中估计出IC₅₀值实施例1:为了鉴定用于治疗多形性成胶质细胞瘤(GBM)的新治疗靶标,对本发明化合物在体外和体内抑制多形性成胶质细胞瘤细胞的能力进行评估。每种化合物以剂量依赖性方式在体内抑制GBMs的生长,如在图1-5和16-22中所显示。化合物205和206分别抑制SCID小鼠中的GBM异种移植物肿瘤体积的生长,如在图6中所显示。从GBM细胞系U373作为对不同剂量药物暴露7天的函数的图表,测量了针对对照的比例,并且将其图示出来。所有的化合物针对细胞系U-87具有活性,然而,化合物201,205,206,212,和213在等摩尔基础上是最有效的。化合物205和206显示与对照相比对U87GBM异种移植物明显的抑制(图9)。我们已经显示化合物205针对成神经管细胞瘤细胞系DAOY具有活性(图11-13)。我们还显示化合物205与ATRA的组合针对成神经管细胞瘤细胞系DAOY具有活性(图7)。化合物205显示针对SHSY-5Y异种移植物生长的活性(图10和14),同时没有抑制正常细胞生长,如通过正常小鼠脑细胞与对照相比的高存活力所证明的(图15)。我们还显示化合物205在低微摩尔浓度针对多个人癌细胞系具有活性。这些癌症包括乳腺癌、结肠癌、肺癌(3种类型)、胃癌、肝癌(肝细胞瘤)、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌和三种类型的白血病:早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病(表2,图8A-N)。我们还发现当肿瘤细胞皮下植入SCID小鼠中时,化合物205在人的多形性成胶质细胞瘤(GBM)的体内小鼠模型中具有活性。此外,我们发现在该情形中,化合物205比等摩尔剂量的SAHA更具活性。因此,基于本发明的化合物的抗癌活性,还预期考虑到这些化合物的结构,它们作为靶向在逆转录病毒锌指结构域中的Zn官能团的抗-HIV药剂是具有活性的。实施例2:新的抗真菌药持续进入市场,许多许诺与目前可获得的药剂相比具有增加的活性。我们共测试了23个分离株,包括3株白色念珠菌(Candidaxa0albicans),3株光滑念珠菌(Candidaxa0glabrata),3株新型隐球菌(Cryptococcusxa0neoformans),3株烟曲霉(Aspergillusxa0fumigatus),3株稻根霉菌(Rhizopusxa0oryzae),3株腐皮镰孢霉菌(Fusariumxa0solani),3株波氏假阿什利霉(Pseudallescheriaxa0boydii)和2株红色丝孢酵母(Trichosporonxa0rubrum)。所有分离株都是提交到真菌测试实验室(thexa0Fungusxa0Testingxa0Laboratory)进行评价的临床分离株。抗真菌敏感性测试是按照国家临床实验室标准委员会(thexa0Nationalxa0Committeexa0forClinicalxa0Laboratoryxa0Standards)列出的方法完成的:M-27A2,酵母的肉汤稀释抗真菌敏感性测试的参考方法;核准的标准,和M38-A′′Referencexa0Methodforxa0Brothxa0Dilutionxa0Antifungalxa0Susceptibilityxa0Testingxa0ofxa0Conidium-FormingFilamentousxa0Fungi;Approvedxa0Standard(分生孢子-形成性丝状真菌的肉汤稀释抗真菌敏感性测试的参考方法;核准的标准)′′。这包括:在含谷氨酰胺且不含碳酸氢盐的RPMI-1640中进行测试,接种量对于酵母为0.5-2.5x10³或对于霉菌为1-5x10⁴,并且在35°C温育24和48小时。最小抑制浓度(MIC)被定义为:与不含药物的对照管相比,导致酵母的浊度的50%降低的最低浓度,以及导致霉菌的80%抑制的最低浓度。药物浓度是0.125-64μg/ml。当测试所述化合物时,对大多数种类确定终点。介绍由移植、HIV/AIDS和癌症,主要是白血病引起的不断增长的无免疫应答的患者群体已经导致严重真菌感染的增加。最常从这些患者感染中恢复的真菌是曲霉属物种(Aspergillusxa0spp.)和念珠菌属物种(Candidaxa0spp.)。存在对于念珠菌属物种的治疗有效的疗法,但是仍存在由曲霉属物种造成的感染的治疗的担心,由曲霉属造成的感染与无免疫应答的宿主的高死亡率有关。这样的感染在这组患者中难以清除,因此对于对这些真菌具有良好活性的试剂的需求正在增加。作为改变真菌感染的现状和缺乏对这些感染的全面治愈的结果,将本发明的化合物提议作为潜在的抗真菌剂。材料和方法用每种药剂的一般批次进行测试。对于化合物205,称取10mg份的每种粉末并且将其加入1ml的100%DMSO中。对于化合物205,在100%DMSO中将得到的10μg/ml浓度稀释到6400μg/ml。还使用各个稀释液进行所有的随后的稀释。最终的测试浓度范围在0.125-64μg/ml。将NCCLS推荐的培养基RPMI-1640(Hardyxa0Diagnostics,Santaxa0Monica,CA)用作测试培养基。在该研究中使用的所有分离株是在真菌测试实验室中用于标准抗真菌敏感性测试和/或鉴定的临床分离株。证实没有鉴定的分离株以确保测试的完整性。测试了总共23株,包括3株白色念珠菌,3株光滑念珠菌,3株新型隐球菌,3株烟曲霉,3株稻根霉菌,3株腐皮镰孢霉,3株波氏假阿什利霉,和2株红色丝孢酵母。以最初的24小时间隔来确定最小抑制浓度(MIC),其中可以在无药物的对照管中确定生长。与生长对照相比,限定的MIC酵母是显示浊度的50%减少的最低浓度,而如果观察到80%的减少则确定霉菌的MIC。讨论我们已经开发了一类新的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。它们的新颖性在于使用与取代或未取代的5-苯基-3-基氨基甲酰基末端基团或由5-10个亚甲基分隔的5-吡啶-3-基氨基甲酰基相连的2-巯基-N-苯甲酰氨基。这些化合物的新颖性在于使用巯基苯甲酰氨基用于锌螯合。我们显示该类HDAC抑制剂针对广泛种类的在培养物中生长的人癌细胞和在免疫抑制小鼠中作为异种移植物生长的人癌细胞具有活性。我们进一步证实该组HDAC抑制剂抑制I类(组蛋白3)和II类(组蛋白4)组蛋白脱乙酰酶。我们显示该类化合物在系统给药时,抑制在裸鼠中生长的异种移植物中的HDAC,并抑制在小鼠正常脑组织中的HDAC活性。因此,该类化合物在体内抑制它们的意欲靶标并且达到正常脑组织,所述化合物在这样的药物剂量上,其不会对小鼠导致明显的毒性,但是会导致对肿瘤生长的显著抑制。该组药物的一个重要优势是它们可以在巯基苯甲酰氨基(benzamoyl)结构部分和所述分子的相对端容易地衍生化,这可以是包括所示实例的许多结构中的任一种,所述实例由取代的和未取代的吡啶基和苯基结构部分和具有两个巯基苯甲酰氨基结构部分的新的对称分子(双-1,6-(巯基苯甲酰氨基)己烷(化合物204)组成。该组药物的另一种可能优势是该HDAC抑制剂通过与所有标准的抗癌药物不同的机制起作用。HDACs可以与其它药物组合来获得增强的抗癌活性,而不会导致增加的毒性。我们提供一个实施例,显示了全反式视黄酸与化合物205组合在抑制成神经细胞瘤的生长上具有更大的加成活性(图7)。结论关于所述化合物的结果显示在表2中。本发明的化合物具有终点。取决于这些化合物在人受试者中的可获得水平,在向前开发中考虑的安全性质和其它相关因素,这些化合物作为对抗人和植物感染的抗真菌剂是可行的竞争者,因为我们已经显示该类HDAC抑制剂的成员针对医学重要的病原真菌具有显著的抗增殖活性(在表3和4中总结)。此外,因为该组化合物的成员穿过血脑屏障并且抑制正常脑中的HDAC活性,并且因为有许多报道,即这些神经活性对一些神经变性疾病的模型具有有利作用,我们认为这些化合物作为神经保护剂是有用的,具有潜在的用于治疗未知起源的慢性神经变性疾病如tau蛋白病和外伤性脑损伤的实用性。此外,预期该类化合物有效用于治疗慢性和可能的急性炎性疾病,包括与纤维变性相关的那些,如心脏肥大和类风湿性关节炎。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="438"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="447"/>